冠心病合并房颤患者的抗栓治疗策略选择
冠心病和房颤是临床上两种常见的心血管疾病，具有某些共同的危险因素（如糖尿病和高血压等）。二者相互作用，互为因果，并且二者的发病率都随着年龄的增加而升高，风险随之上升。在急性冠脉综合征（ACS）患者中，合并房颤，常常提示预后不良。研究表明，房颤显著增加ACS患者早、远期的死亡风险。10项急性冠脉综合征临床研究合并分析表明,房颤可增加ACS患者短期（1-7天）和长期（8天-1年）的死亡风险，高达1.6-2.3倍[1]。房颤合并冠状动脉病变的患者是比较特殊的，但并不少见。2014年AHA/ACC/HRS房颤指南中指出，ACS患者中，合并房颤者达10％-21％。每10例ACS患者中就有1-2例合并房颤[2]。Trace（ T Randolapril Cardiac Evaluation）研究中，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并心衰患者中，合并房颤者可高达21％ [3]。
多项临床随机对照试验（randomized controlled trial RCT）证实，口服抗凝剂（OAC）治疗可有效降低高、中危房颤患者缺血性卒中的风险。2012年ESC房颤指南指出，包含OAC治疗在内的抗栓治疗已成为房颤治疗的重要一环。2010年ESC公布的房颤指南将危险因素分层方法更新为CHA2DS2-VASC评估方法。指南建议，积分≥2分者需服用OAC；积分为1分者，服用OAC或阿司匹林均可，但优先推荐OAC；无危险因素，积分为0者，服用阿司匹林或不进行抗栓治疗，优先推荐不抗栓。同时，基于欧洲心脏调查房颤研究和SPORTIFIII、SPORTIF IV两项临床试验，指南建议应用HAS-BLED出血风险积分评价房颤患者的出血风险（积分≥3分提示“高危”）。
在ACS患者中，双联抗血小板治疗的基石地位无可争议。血小板活化和聚集是ACS血栓形成的始动因素与重要参与者。多项循证医学证据（包括CURE等研究）证实：ACS患者应用双联抗血小板治疗，预防血栓形成，疗效显著。因此，基于循证医学的建议，多项指南指出ACS患者应接受双联抗血小板（如阿司匹林+氯吡格雷）治疗12个月。因此，冠心病的治疗不能放弃双重抗血小板方案。
房颤以血流因素为主要致栓因素（如凝血因子），造成卒中及其他系统栓塞的血栓栓塞并发症，需要长期抗凝治疗预防缺血性事件发生，从而增加出血事件的风险。ACS患者以血管壁因素为主要致栓因素（如血小板），血管壁及血小板等因素促进冠状动脉粥样硬化斑块的形成和破裂等。为了预防再发缺血事件及支架内血栓形成的发生，需要长期抗血小板治疗，同样也增加了出血风险 [5-6]。房颤患者需要口服抗凝剂（OAC）以减少缺血性卒中的发生，ACS患者需要长期应用抗血小板治疗减少冠状动脉事件。在房颤合并冠心病的患者，尤其是经皮冠状动脉血管成形术（PCI）术后患者，抗栓药物如何联用？出血与缺血如何平衡？
目前，抗血小板药物包括阿司匹林（环氧化酶抑制剂）、氯吡格雷（ADP受体拮抗剂）和替罗非班（GPIIb/IIIa受体拮抗剂）以及新型抗血小板药物（如普拉格雷与替格瑞洛）。抗凝药物包括经典香豆素类抗凝剂-华法林和新型口服抗凝药物（例如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）。ACS合并房颤患者的治疗方案的制定需要兼顾预防血栓事件发生和减少出血风险两个方面，因此，临床工作者应该基于循证医学证据，立足个体化临床特点，制定ACS合并房颤患者最佳的抗栓治疗策略。
ACS合并房颤的患者中，尤其是中、高危卒中风险者，双重抗血小板方案不能代替OAC的作用，不能有效预防血栓栓塞事件[7-8]，因此，需加用抗凝剂以预防血栓栓塞事件。随之而来的抗栓困境是出血风险的叠加。也就是说，三联抗栓治疗最为关注的并不仅是方案的疗效，还有出血风险。因此，需要多方面考虑ACS合并房颤患者抗栓治疗的方案。包括房颤患者CHA2DS2-VASC或CHADS2评分，冠脉病变的严重程度，支架的类型，支架放置部位，HAS-BLED出血风险积分，桥接治疗等方面。对于桥接治疗来说，推荐血栓栓塞危险高（CHA2DS2-VASC积分≥2分）的患者，PCI术前暂停OAC致凝血酶原时间国际标准化比值（INR）＜1.5-1.8，应用双联抗血小板加普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）临时代替，术后再开始应用OAC。但上述结论仍缺乏大样本临床研究。
应临床需求，近年来优化抗栓策略探索的临床研究不断开展，以期探索最佳抗栓治疗方案。目前多项指南推荐略有所不同。2010年ESC/EHRA/EAPCI专家共识是ACS合并房颤患者抗栓治疗领域首份共识文件。根据患者出血/栓塞风险和支架类型对房颤合并ACS或PCI术后患者推荐不同强度的抗栓治疗方案。ACS患者，无论是药物洗脱支架（DES）还是裸支架（BMS），6个月内建议推荐应用“阿司匹林+氯吡格雷+华法林”三联抗血小板治疗方案，INR值维持于2.0-2.5范围内。6个月-12个月推荐应用“氯吡格雷+华法林”治疗方案，INR维持于2.5-3.0范围内。此推荐意见针对中、低危出血风险者。对于高出血风险者，首选介入治疗选用BMS，三联抗栓治疗推荐与中低危出血风险者相同[9]。美国胸内科医生学会（ACCP）-9指南推荐对于房颤合并ACS患者，如CHADS2积分=0分，应用双联抗血小板治疗12个月，之后单用华法林；如CHADS2积分≥1分，应用华法林+阿司匹林或氯吡格雷12个月，之后单用华法林。对于PCI后的房颤患者，如CHADS2积分≤1分，应用双联抗血小板药物，12个月后单用华法林；如CHADS2积分≥2分，置入裸金属支架三联抗栓1个月，药物洗脱支架三联抗栓3-6个月，而后华法林联合1种抗血小板药至术后12个月，之后单用华法林[10]。以上指南均为C级证据。
2011年发表在《新英格兰杂志》的一项纳入9项研究的荟萃分析（其中1428例接受三联抗栓治疗，3753例接受双联治疗）指出：三联抗栓治疗预防动脉粥样硬化血栓形成事件无显著优势。相比双联抗栓策略（“阿司匹林+氯吡格雷”或“华法林+单个抗血小板治疗”），长期OAC适应症且行冠脉支架置入的患者，三联抗栓治疗（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）能有效降低卒中风险（OR=0.29 ；P=0.0004），但死亡（OR=1.20 ；P=0.56）及再发心肌梗死（OR=0.84 ；P=0.38）的风险无显著差异，而出血风险显著增高（OR=2.00；P＜0.0001）[11]。2012年丹麦发布的全国登记研究，共纳入房颤因MI或PCI住院患者11480例，统计结果发现华法林联合氯吡格雷治疗与三联抗栓治疗相比，未显著增加冠状动脉事件的发生率，而华法林与氯吡格雷连用，出血事件发生率较低。三联抗栓组的高出血风险从治疗初始即存在，30天出血事件率高达22.6％。比较不同组的早期及晚期出血风险，三联抗栓组呈持续增高，提示无安全治疗窗。从而得出结论：三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高，而临床效果无显著差异[12]。
目前正在进行的WOEST、MUSICA-2、ISAR-TRLPLE研究可能会进一步提供最佳治疗策略的信息。WOEST研究是首个探讨房颤需要接受OAC治疗并行PCI支架植入患者最佳抗栓策略的一项国际多中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究(N=573) 。该项研究纳入持续OAC治疗≥1年且行PCI治疗者573例。将入组患者随机分为两组。一组为二联疗法组：OAC+氯吡格雷75mg/日，BMS后至少1个月，DES后至少1年；另一组为三联疗法组：OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA 80mg/日，BMS后至少1个月，DES后至少1年。研究推荐PCI围手术期给予抗凝治疗，持续OAC或LMWH桥接，使用血管闭合装置。随访期为1年[13-14]。WOEST主要终点提示二联疗法组治疗1年可显著减少出血风险达64％，次要终点结果提示二联疗法组预防缺血风险的疗效不劣于三联疗法组。因此，对于长期OAC治疗并行PCI支架置入患者，OAC+氯吡格雷的双联抗栓治疗，优于OAC+氯吡格雷+ASA的三联抗栓治疗。2014年AHA/ACC/HRS指南援引WOEST研究作出推荐：对于CHA2DS2-VASc积分≥2分的房颤患者，在接受血管重建后（PCI或外科手术），选择口服抗凝剂+氯吡格雷（75mg/天）的治疗是合理的（IIB）[2]。追溯药理机制的假设分析，OAC对凝血酶的抑制可一定程度替代阿司匹林对环氧合酶（COX）的抑制，实现同等甚至更强的抗血小板作用。两项随机临床试验显示（包括ASPECT-2研究等），对于心梗患者，尽管出血风险有增加，OAC预防再发血栓事件疗效确显著优于阿司匹林 [15]。 对于最佳的抗栓治疗方案正在进一步的探索中。如MUSICA-2研究入组中低危（CHADS2≤2）患者，双重抗血小板治疗（DAPT：阿司匹林+氯吡格雷）与三联抗栓治疗（阿司匹林+氯吡格雷+香豆素类）的差异。而ISAR-TRLPLE研究同样入组600例，比较三联抗栓治疗（阿司匹林+华法林+口服抗凝剂）6周与6个月的效果，均续以阿司匹林+华法林，也许这些研究会有一些有价值的结果。
同时，OAC应用的局限性是临床上不可回避的问题。目前最常用也是历史悠久的抗凝药物——华法林的局限性包括三个方面：治疗窗狭窄；药代动力学多样性；药物间相互作用。来自中国国家卒中登记数据库（CNSR）的数据显示：在具有OAC指证的患者中，只有6.6％患者长期应用华法林，未采取抗栓治疗的患者占35.5％，应用抗血小板治疗者占57.9％；在已知非瓣膜性房颤（NVAF）且适宜抗凝的患者中，INR达标仅占1％[16-17]。除此之外，对于不适宜使用华法林患者的优化抗栓策略的更多考虑和探索需要我们进一步的研究。新型的口服抗凝药与P2Y12抑制剂的开发为优化抗栓策略提供更多的可能性、安全性、实用性与方便性。
ACTIVE 试验是为了验证房颤患者预防脑卒中多中心、临床、随机对照试验。主要终点包括首发脑卒中、体循环栓塞、心肌梗死或心血管病死亡。研究证实了氯吡格雷联合阿司匹林是失败的，华法林仍是房颤患者不可替代的药物。ACTIVE研究包含3个研究部分。ACTIVE-W研究部分因为其数据与安全性监测委员会确定了标准口服抗凝治疗的益处远远大于双重抗血小板治疗已于2005年终止。其随机分成口服抗凝药组或氯吡格雷+阿司匹林组，口服抗凝组患者中有165次主要转归事件(年风险度3.93％), 氯吡格雷+阿司匹林治疗组为234 次(年风险率5.60％;相对危险度1.44,95％ CI1.18～1.76;P=0.000 3)。与研究入组时未接受抗凝治疗的患者相比,入组时正在接受口服抗凝治疗者的血管事件发生率有降低的趋势, 严重出血风险显著降低。ACTIVE-A研究是最长期的氯吡格雷试验，入选的是不能或不愿使用华法林的患者，随机分为单独使用阿司匹林组或阿司匹林联合氯吡格雷组。通过研究结果可见双重抗血小板组比单用阿司匹林组，减少卒中，但增加颅内出血风险。ACTIVE-I是来自W和A研究的患者进一步随机分为厄贝沙坦或安慰剂验证房颤患者中应用血管紧张素受体阻断剂降压是否能进一步降低血管事件，从而首次证实强化降压能较少房颤病人心衰发生，并显著降低卒中和其他栓塞性事件 [7-8]。
随着对凝血机制的深入研究及患者多方面的需要，抗凝药物的种类逐渐丰富。从20世纪40年代发现并应用的华法林至21世纪发现口服直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和口服直接Xa抑制剂（利伐沙班和阿哌沙班），新型OAC临床应用经验有限，有待进一步验证。 研究表明，在有卒中风险的非瓣膜性房颤患者中应用达比加群酯(RE-LY)、利伐沙班(ROCKET-AF)或阿哌沙班(ARISTOTLE) ，其疗效与华法林相当，出血风险低[6]。此外新型抗凝剂对于瓣膜性房颤、人工瓣膜置换、瓣膜修补术后患者的应用价值以及其与抗血小板药物联用的疗效与安全性等多方面需要更多的临床循证医学证据支持与指导。同时，2014年AHA/ACC/HRS指南指出：尚不推荐新型OAC应用于房颤合并ACS患者。
新型P2Y12抑制剂的出现也为抗栓治疗提供了更多的可能性。包括普拉格雷和替格瑞洛。普 拉格雷是噻吩并吡啶类，经肝脏代谢活化后，可不可逆与P2Y12受体结合的前体药物，其ACS给药方案是60mg负荷，10mg/d或5mg/d维持，起效时间为30分钟，持续作用为5-10天，大手术前停药时间是7天。替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类(CPTP) ，可逆与P2Y12受体结合，其ACS给药方案是180mg负荷，90mg bid维持，起效时间为30分钟，持续作用为3-4天，大手术前停药时间是5天。新型抗血小板药物疗效获肯定，但出血风险同样引发关注。
Sarafoff N等研究者进行的临床研究表明：长期口服抗凝剂的PCI患者中，普拉格雷获益劣于氯吡格雷。需长期口服OAC的PCI患者中，普拉格雷TIMI大、小出血风险较氯吡格雷高3.6倍，而主要心脏事件风险无显著差异[18]。
总之，优化抗栓治疗策略的原则需要个体化权衡缺血风险和出血风险两个方面，以使患者临床获益最大化。目前ACS合并房颤患者的抗栓策略的专家共识推荐包括以下几点：（1）应给予小剂量ASA (≤100mg)；（2）氯吡格雷是目前唯一有证据能与ASA及华法林联用的P2Y12抑制剂（3）基于出血风险，目前尚不推荐新型P2Y12抑制剂+OAC治疗（4）应用华法林者，严格监测INR至2.0-2.5，并及时调整剂量（5）新型OAC证据有限，目前尚不推荐。（6）三联抗栓治疗应基于出血与缺血风险的平衡（7）应用评分工具，综合评估血栓栓塞并发症、再发血栓形成及出血风险（8）高出血风险者，倾向置入BMS，三联抗栓≤1月，并继以氯吡格雷+OAC维持12个月。（9）当卒中风险明显增高（特别是CHADS2评分≥2分）的房颤患者并发ACS需行支架置入治疗时，应尽量避免使用药物洗脱支架（DES），以减少对三联抗栓治疗的需求，DES仅限于在某些特定的临床和（或）解剖学情况下，预期比金属裸支架（BMS）具有显著优势时选用，如长病变、小血管、糖尿病等。因此，房颤合并卒中中高危风险患者PCI术后的抗栓治疗策略是遵循指南，兼顾抗凝和出血，根据危险分层个体化抗栓。
参考文献略
京公网安备 11010502052362号