房颤消融围手术期抗凝策略
心房颤动（房颤）是当前临床上最常见的心律失常，而导管射频消融术是有症状的房颤患者的长期节律控制治疗措施之一。近年来，随着导管射频消融术技术的日趋成熟，房颤患者的手术比例也逐年增加。在中国，房颤导管射频消融术占总手术的比例从2012年的16.6%上升至2013年的17.7%[1,2] ，而到了2015年，我国房颤导管射频消融术患者的人数更是超过30000例 [3]。2016年欧洲心脏病学会(ESC)/ 欧洲心胸外科协会(EACTS)房颤管理指南（后简称“ESC房颤管理指南”）更是首次推荐导管射频消融术可替代抗心律失常药物，作为改善患者症状、预防房颤复发的一线治疗[4] 。
虽然导管射频消融术可有效恢复窦性心律，降低房颤负荷，改善患者预后，但也与血栓栓塞和出血事件风险相关。来自24个国家521家中心的全球监测的数据显示，16,309例接受导管射频消融术治疗的患者中，近1%的患者发生卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)，1.31%出现心包填塞 [5]。卒中/TIA风险的提高与鞘和导管对血管内皮的损伤、侵入性操作导致的高凝状态，以及房颤转换为窦性心律后的血流改变有关 [6]。因此，导管射频消融术围手术期抗凝治疗尤为重要，而优化围手术期的抗凝治疗策略，选择合适的抗凝治疗药物对于预防卒中，减少出血风险更是至关重要。
目前围术期抗凝治疗存在多种方案，术前是否需要中断口服抗凝药物（OAC），是否需要低分子肝素桥接治疗等一直困扰着临床医生。随着临床研究的发展，这些问题也逐渐得到了答案，对12项观察性试验和1项随机对照试验（RCT）进行的meta分析发现，计划行导管射频消融术的患者不中断华法林治疗较中断治疗显著降低卒中/TIA和出血风险[7] 。基于这些循证证据，2016年ESC房颤管理指南明确指出，导管射频消融术围手术期应继续服用华法林（IIa B）或新型口服抗凝药（NOAC）（IIa C），并支持术后所有患者至少OAC治疗8周，部分卒中高危患者更应持续长期抗凝治疗[4]。由此可见，中断OAC且改用低分子肝素桥接的治疗策略已逐渐退出历史舞台。
近年来，更有效预防血栓栓塞且大出血风险较小的NOAC的上市为导管射频消融术围手术期的抗凝治疗提供了新的选择。目前，NOAC用于导管射频消融术围手术期的研究尚不够充分，早期的观察性研究结果提示，NOACs的血栓栓塞和出血事件的发生率低，虽然与维生素K拮抗剂（VKA）相比无显著性差异[8] 。多项观察性研究结果也显示，达比加群用于导管射频消融术围手术期抗凝治疗，其预防血栓栓塞性事件的疗效与华法林相当[9] ，安全性至少相当[8]，甚至显著降低总体不良事件[10]及缩短住院时间[11] 。基于有限的数据，2016年ESC房颤管理指南[4]和欧洲心律学会(EHRA)制定的接受心脏电生理手术患者的抗血栓治疗共识[12]均建议导管射频消融术围手术期间可不中断NOAC治疗。
但目前NOAC用于导管射频消融术围手术期尚缺乏足够多随机对照研究证实，因此在ESC房颤管理指南中推荐用药的循证证据等级仍低于华法林。为了明确NOAC用于导管射频消融术围手术期与华法林相比的疗效和安全性，近年来开展了多项NOACs与华法林头对头比较的大型随机对照试验，如已公布结果的VENTURE-AF研究（不中断利伐沙班 vs 华法林，以及正在进行中的RE-CIRCUIT™研究（不中断达比加群 vs华法林）、AXAFA研究（不中断阿哌沙班 vs华法林）和AEIOU研究（不中断阿哌沙班 vs 中断阿哌沙班）以及ELIMINATE-AF研究（不中断依度沙班 vs 华法林）。VENTURE-AF研究结果显示，不中断新型口服抗凝药与不中断VKA治疗的血栓栓塞和出血事件发生率均相似 [13]。
即将公布结果的RE-CIRCUIT™研究是一项国际性、随机对照、开放标签研究，旨在比较非瓣膜性房颤患者导管射频消融术围手术期持续服用达比加群和华法林的安全性 [14]。该研究于2015年4月启动，计划纳入679例计划接受导管射频消融术治疗的持续性NVAF患者。受试者进过0-2周的筛查期后随机分组，分别接受达比加群 150 mg BID（n=~300）或华法林(INR 2.0–3.0) （n=~300）治疗，4-8周后进行导管射频消融术，术后持续治疗8周并随访90天。主要终点为,国际血栓与止血学会（ISTH）定义的大出血事件；次要结果是卒中/全身性栓塞/TIA事件、轻微出血事件、大出血和血栓栓塞(卒中，SE，TIA)复合事件。RE-CIRCUIT™研究已在2016年1月完成，并预计将在 2017年3月中旬的美国心脏病学会（ACC）大会上公布结果。届时，我们将获得更为强有力的证据以证明NOACs与华法林相比用于导管射频消融术围手术期的疗效和安全性。
时至今日，NOACs已逐渐取代华法林成为房颤患者首选的抗凝治疗药物。目前，达比加群为代表的新型口服抗凝药已在中国上市，也逐渐被广泛用于临床实践中，达比加群是至今为止唯一拥有特异性逆转剂在欧美等38个国家获得批准上市的NOAC，FXa抑制剂的逆转剂则仍在等待批准中。虽然NOAC在房颤患者抗凝治疗中的地位上升，但由于仍缺乏在导管射频消融术围手术期中应用的充分的循证证据支持，因此RE-CIRCUIT™等研究的结果将更为瞩目，也更令人充满期待。
References：
1. 2013年卫生部注册资料.
2. 陈伟伟, 高润霖, 刘力生, 等. 《中国心血管病报告2014》概要 [J]. 中国循环杂志. 2015; 30 (7): 617-622.
3. 2015年中国心律学年度报告.
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14. Boehringer Ingelheim, Available at: http://us.boehringer-ingelheim.com/news_events/ press_releases/press_release_archive/2014/06-20-14-boehringer-ingelheim-re-circuit-trialpradaxa-dabigatran-etexilate-mesylate-nvafpatients-undergoing-ablation.html. Accessedon August 14, 2014.
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