马长生：房颤导管消融的真实世界
心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一，不仅增加患者的死亡率，还增加包括心力衰竭、卒中等在内的疾病发病率。由于抗心律失常药物（AAD）疗效有限，也不能改善患者预后，经导管消融治疗房颤已经逐渐成为房颤的重要治疗手段。随着对房颤相关机制认识的加深、导管消融经验的积累以及消融器械的进步，房颤导管消融的成功率在逐渐上升，其并发症亦在降低，在相关指南中的地位也不断得到提高。然而，严谨设计的临床试验结果并不能完全反映房颤导管消融术后的真实世界，客观了解房颤导管消融的真实世界对于评价导管消融的地位和消融策略选择均具有重要的临床意义。
一、房颤导管消融成功率：真实世界 vs. 临床研究
随着对房颤机制认识的不断深入，导管消融在房颤治疗中的安全性和有效性在临床研究中不断得到证实。2012年发表的MANTRA-PAF试验随机比较了导管消融和AAD作为阵发性房颤一线治疗的效果，结果显示导管消融组24月房颤负荷低于药物治疗组，随访期间房颤复发和生活质量改善亦优于药物治疗组[1]。RAAFT-2试验得出了类似结论，研究入选了127例未经药物治疗的阵发性房颤患者，随机分为导管消融组和AAD组，随访2年导管消融组房颤复发率显著低于AAD组[2]。近期发表的SARA研究是一项多中心随机对照研究，研究入选了146例持续性房颤患者，随访12个月，主要终点为术后3个月后房颤／房扑发作持续24小时以上；次要终点包括持续时间超过30 s的房性心律失常、住院和电复律。结果显示，导管消融组70.4％的患者未发生主要终点事件，而药物组仅为43.7％；导管消融组无心律失常复发率显著高于药物组（60.2％ vs. 29.2％，P＜0.001）。进一步分析显示，导管消融组患者再住院率显著低于药物治疗组（2％ vs.6％）[3]。依据临床研究的结果，欧美房颤管理指南均将AAD治疗无效或无法耐受、有明显症状的阵发性房颤导管消融推荐级别列为Ⅰ级，同时提出导管消融可以作为部分阵发性房颤的初始治疗选择（Ⅱa，B），对于有症状的持续性房颤患者，导管消融推荐级别为Ⅱa。
然而，真实世界报道房颤导管消融成功率与临床研究的结果不尽相同。Cappato等2009年对房颤导管消融的第二次全球调查结果显示，同2005年第一次调查相比，导管消融成功率得到显著提高（70％ vs. 52％），其中，阵发性房颤成功率为83.2％，持续性房颤成功率为75％，长程持续性房颤多次消融成功率为72.3％；并发症发生率则由6％降低至4.5％[4]。房颤消融队列研究是欧洲心律协会（EHRA）进行的一项多中心前瞻性注册研究，在欧洲10个国家72个中心入选了1410例房颤导管消融患者，随访1年，结果显示在未服用AAD的情况下单次消融持续性房颤患者窦性心律维持率仅为30.2％，长时程持续性房颤仅为36.7％[5]。德国汉堡中心对长程持续性房颤导管消融术后随访5年的结果显示，单次消融后5年窦性心律维持率为20.3％，多次消融后也仅为40.5％。另外一项研究对202例症状性长程持续性房颤患者序贯性导管消融治疗后随访5年结果显示，单次和多次消融窦性心律维持率为20％和45％。进一步分析显示，患者持续时间小于2年的房颤消融成功率明显高于持续时间大于2年者（76.5％ vs.42.2％，P＝0.033)，房颤持续时间为心律失常复发的独立预测因素[6]。
真实世界和临床研究中房颤复发率的高低取决于术后随访策略、心律失常监测的强度、随访的时间，以及在不同研究人群中对于房颤事件的定义。术后无症状房颤发生率增加，也增加了随访的难度。未来随着一些新的监测手段如植入性事件记录仪和AliveCor心脏监测系统的应用，房颤消融术后随访将更加反映真实世界的状况。
二、真实世界导管消融能否改善房颤预后？
临床研究中已经证实，导管消融可以显著缓解房颤患者症状，提高生活质量。而导管消融对于患者长期卒中、心血管事件和死亡等终点事件的影响则需要真实世界的长期随访来评价，并最终决定导管消融的地位。
近年来，一些研究证实了房颤导管消融在减少卒中和改善预后等方面的可能优势。美国学者Bunch等[7]发表的一项研究纳入了4212例导管消融患者，并1∶4匹配16,848例未消融患者和16,848例无房颤患者。所有患者均随访3年以上，结果发现在不同CHADS2积分的患者，导管消融组卒中发生率均低于未消融组。导管消融后房颤患者卒中发生率与无房颤患者类似，显著低于房颤未消融患者。值得注意的是，美国华法林应用率高达60％以上，而在华法林应用率更低的地区导管消融降低卒中风险的获益可能更加显著。Hunter等[8]应用澳大利亚和英国多中心注册研究数据分析了1273例接受导管消融治疗的房颤患者，并匹配药物治疗组患者和正常人群。随访3.1年，结果发现导管消融组卒中和死亡率显著低于药物治疗组，与正常人群发生率相似。来自我国台湾健康保健数据库的一项研究得出了相似的结论。研究共入选846例房颤消融患者，匹配11,324例房颤未消融患者，随访3年，结果显示房颤导管消融降低卒中发生率（5.1％ vs. 19.9％，HR＝0.57）。
房颤导管消融术后停用抗凝药物安全吗？虽然以上研究多为小规模的回顾性研究，但仍然提示消融成功后患者有可能不需要终身抗凝治疗以预防血栓栓塞，房颤成功消融术后停用华法林似乎是安全的。丹麦全国注册研究数据分析显示，导管消融术后随访3.4年，停用抗凝药物与继续应用抗凝药物相比栓塞事件发生率相似（0.64 vs. 0.56／100人每年），而应用抗凝药的患者严重出血发生率明显升高（0.44vs. 0.99／100人每年，HR＝2.05）[9]。在临床实践中，对于术后明确能够维持窦性心律的患者，多数中心也建议患者停止使用华法林。尽管如此，由于房颤导管消融存在极晚期复发的问题，对CHADS2积分较高的房颤患者而言，停止抗凝治疗无疑增加了卒中风险。此外，消融术后无症状的房颤发作临床亦不少见，早期停用抗凝治疗确实存在风险。如今新型口服抗凝药的应用越来越多，术后抗凝也变得更加方便、安全和有效。因此，如何导管消融术后停用抗凝药物的获益和风险比，仍然有待较大规模、前瞻性的随机对照研究结果证实。
三、房颤导管消融的未来方向
目前，肺静脉隔离在阵发性房颤治疗中的有效性已经得到广泛认同，而关于持续性房颤导管消融策略的争论却从来没有停止。RASTA研究是一项随机对照研究，156例患者随机分为3组：一组肺静脉隔离＋非肺静脉局灶消融（异丙肾上腺素诱发，标准组），另一组肺静脉隔离＋非肺静脉局灶经验性消融（二尖瓣环、卵圆窝、界嵴、欧式嵴和上腔静脉），第三组患者除采取标准组消融策略外还进行碎裂电位消融。随访1年，三组窦性心律维持率分别为49％、58％和29％[10]。研究提示了肺静脉外局灶在持续性房颤消融中的重要性，而额外的基质改良并不能改善持续性房颤消融成功率。近期发表在《新英格兰医学杂志》上的STAR AFⅡ研究从12个国家纳入了589例持续房颤患者，1∶4∶4随机分为单纯肺静脉隔离（PVI）组，PVI联合碎裂电位消融组和PVI联合线性消融组（左房顶部线＋二尖瓣峡部线），随访18个月结果显示，三组患者窦性心律维持率分别为59％、49％和46％（P＝0.15）[11]。2012年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融专家共识明确指出，对非阵发性房颤而言，仅行环肺静脉消融隔离并不够，绝大多数患者还需要同时行左心房基质改良。以上研究结论并不能否认心房基质干预在持续房颤消融中的作用，而是提示我们应该探索如何更有效的干预基质。
我中心近期发表的“2C3L”消融策略（双侧肺静脉电隔离＋二尖瓣峡部线、左房顶部线、三尖瓣峡部线）与Stepwise消融术式对比的随机对照研究显示，消融术后12个月和25个月两组窦性心律维持率分别为67％ vs. 60％和57.5％ vs. 52.1％。而“2C3L”策略手术时间短、消融时间短，且复发心律失常主要是规律房速，再次消融简单，消融效率和安全性高[12]。
持续性房颤消融策略的争论，正是反映了目前持续房颤消融的效果不甚理想。如何筛选合适的病例，对消融有效的患者进行干预，可能是持续性房颤导管消融的突破点之一。美国Utah中心的研究者们发现心房纤维化是房颤复发的重要指标。他们通过延迟钆增强MRI显像识别心房纤维化区域，与心房组织病理学染色基本符合。DECAAF研究[13]是一项多中心的前瞻性、观察性研究，研究入选了329例房颤患者（35％为持续性／永久性房颤），消融前30天所有患者接受了MRI延迟钆增强扫描，然后依据纤维化心房肌占左心房的范围分为四期，Stage1：＜10％，Stage2：10％～20％，Stage3：20％～30％，Stage4：≥30％。随访1.3年，结果显示Stage1～4组复发率分别为15.3％、35.8％、45.9％和69.4％。纤维化程度每增加1％，房颤复发风险增加6％。重度心房纤维化的患者，可能为消融治疗“无反应”者，根据术前MRI检查评价患者的心房纤维化程度，对指导消融有着重要意义。
四、小 结
大量来自真实世界的数据显示，导管消融无论在控制房颤的症状、减少房颤复发，抑或在改善患者预后方面已经具有越来越明显的优势。随着对房颤机制认识的深入和导管消融技术的不断提高，导管消融在房颤治疗中的地位也将更加巩固。
参考文献（略）
来源：《门诊》杂志2015年06月刊P152
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