余再新:新型抗凝药物治疗静脉血栓栓塞症的临床应用
静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓（DVT）和肺动脉血栓栓塞症（PTE）。
静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血（deep vein Thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。既往认为静脉血栓栓塞症发病率不高，随着对该类疾病认识的深入和诊断手段的提高，现在的证据显示在急性心血管疾病中，静脉血栓栓塞症的发病率排名第三，仅次于冠心病和脑卒中。
普通人群中静脉血栓发病率是1~3/1000,主要表现为 下肢深静脉血栓形成和肺栓塞,有少数患者可发生于上肢深静脉、视网膜、脑窦、肝静脉或者肠系膜静脉。下肢深静脉血栓首次发生后,除了有很高的病死率之外,也可以导致存活患者持续存在严重慢性并发症:静脉瓣功能不全和慢性肺动脉高压,发生率可以高达20％。最新研究表明,全球每年确诊的肺栓塞和深静脉血栓形成患者约数百万人。美国致死性和非致死症状性VTE发生例数每年为65－90万,其中约33％发生死亡；其余为非致死性VTE，其中63％的患者为DVT，37％的患者为PTE。在致死性病例中,约 60％的患者被漏诊,只有7％的患者得到及时与正确的诊断和治疗。
对于静脉血栓栓塞症的治疗，美国胸科医师学会（ACCP）于2016年1月在《CHEST》杂志发布了第十版静脉血栓栓塞（VTE）抗栓治疗指南（ACCP-10），针对深静脉血栓（DVT）及肺动脉栓塞（PE）的抗栓治疗进行阐述，并分别给出了推荐等级和证据级别，特别是针对新型口服抗凝药物，新版指南更新了12条推荐意见，新增了3条推荐意见，反映了静脉血栓栓塞抗栓领域的最新进展。
总的来说，对于诊断明确且没有禁忌症的急性静脉血栓栓塞症患者应该尽早给予抗凝治疗，早期抗凝减少早期死亡、预防复发或减少致死性VTE。急性期前5-10天治疗包括胃肠外给药：肝素、 低分子肝素或磺哒肝葵钠。最开始可使用普通肝素，予2000～5000IU或按80 IU/kg静脉注射，继之以18 IU/kg-1·h-1持续静脉滴注。开始治疗最初24小时内需每4～6小时测定部分凝血活酶时间(APTT)1次，并根据该测定值调整肝素钠的剂量，使APTT维持于正常值的1.5～2.5倍。治疗达到稳定水平后改为每日测定1次。使用普通肝素的优点是容易调整剂量；方便中和过量的肝素；尤其适用的对象：溶栓治疗的患者； 肌酐清除率＜ 30 mL/min； 肥胖患者。也可以低分子肝素100u／kg，Q12h，皮下注射，或皮下注射磺哒肝葵钠。因为抗凝治疗的疗程至少三个月，如果后续抗凝使用华法林，则华法林应与上述药物重叠3-5天，因为华法林是双香豆素衍生物，在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血；主要在肝脏微粒体内抑制Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用发生缓慢，最大效应在3-5d内产生。Vit K能促使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，促进这些凝血因子结合到磷脂表面，加速血液凝固。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制凝血因子的γ-羧基化作用；它也可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。华法林的抗凝效果受很多药物和食物的影响，需要3-4周监测一次凝血功能，把INR控制在2-3这个范围，所以很不方便。但如果是妊娠患者，则不宜使用华法林，可能导致胎儿畸形，则可继续使用低分子肝素皮下注射。其他抗凝药物包括新型口服抗凝药物均可通过胎盘，故不能使用。
新型口服抗凝药主要作用于凝血途径中活化的Ⅹ因子（利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班）或活化的Ⅱ因子（达比加群）。最近有四项大规模的临床研究证实新型口服抗凝药物在有效性方面和华法林相当，而在出血风险尤其是颅内出血风险上，新型口服抗凝药的安全性优于华法林；而且患者口服更加方便，不需要监测INR。尽管有间接证据表明，阿哌沙班出血风险低于其他新型口服抗凝药，但是目前在新型口服抗凝药物推荐的优先性上不做区别。新型口服抗凝药物的使用方法：达比加群（150mg Bid）；依度沙班（60 mg Qd; 肌酐清除率 30–50 ml/min 体重 <60 kg，30 mg Qd）；利伐沙班(前3周15 mg Bid. 以后 20 mg Qd） ；阿哌沙班（前7天10 mg Bid，以后 5 mg Bid）。
对于新型口服抗凝药物与华法林的选择原则：（1）不合并肿瘤的VTE患者，建议前3个月及以后使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，优于使用维生素K拮抗剂；更优于使用低分子肝素。（2）新指南认为，未合并肿瘤的VTE患者，其血栓复发风险较低，选择华法林相对于低分子肝素，疗效相似却更加经济、方便。（3）合并肿瘤的VTE患者，建议使用低分子肝素，优于使用华法林或达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。（4）合并肿瘤的VTE患者，低分子肝素在降低血栓复发风险方面更加有效和可靠，且便于控制和管理。
注意事项：（1）肝脏疾病伴凝血功能障碍者，新型口服抗凝药禁忌使用；同时会有INR值异常，造成华法林剂量调整困难，所以推荐使用低分子肝素。（2）肾实质损害，肌酐清除率<30ml/min的患者推荐使用华法林，新型口服抗凝药和低分子肝素对严重肾功能不全者禁用；在肾功能损害的其他不同阶段，如果使用新型口服抗凝药，需调整的剂量。（3）对于冠心病合并VTE患者，达比加群较华法林更易出现冠脉事件，其他新型口服抗凝药物（NOAC）没有，所以可以使用华法林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班；抗凝同时尽量避免使用抗血小板药物，因为可能增加出血风险。（4）对于消化不良或有消化道出血史的VTE患者，推荐使用华法林、阿哌沙班。因为达比加群可能引起消化不良；达比加群，利伐沙班，依度沙班可能增加胃肠道出血风险。
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