SCAI 2017绽放中国原创之光：唐熠达教授发布CREATIVE研究显示氯吡格雷低反应者联合西洛他唑强化抗栓治疗安全有效

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来源：门诊新视野发布日期：2017-05-15 浏览：3336

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当地时间5月11日，在美国新奥尔良召开的2017年心血管造影和介入协会科学年会（SCAI 2017）上，最新试验结果公布论坛（late breaking trials）精选4项临床研究吸引了全球介入医师的目光。其中唯一来自美国本土外的研究大放异彩，中国学者唐熠达（中国医学科学院阜外医院）代表研究小组公布了CREATIVE研究18个月的随访结果。这也是SCAI四十年来，中国原创研究首次登上Latest Breaking Trials的舞台。该研究的结果显示，对氯吡格雷低反应的患者，强化抗血小板策略（加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，或在常规剂量氯吡格雷和阿司匹林基础上联合西洛他唑的三联抗血小板治疗）能显著降低心脑血管不良事件（MACCE）发生率并改善血小板功能，并且不增加主要出血的发生风险。

会上，TCT大会主席、纽约长老会医院的Gregg W. Stone教授，ACC前任主席、JACC: Cardiovascular Interventions主编Spencer B. King Ⅲ教授以及美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院Deepak L. Bhatt教授等专家，作为LBTs主持对该研究予以高度评价；国际权威医学媒体Medscape记者也在现场专访唐熠达教授。《门诊》杂志记者非常荣幸，能够在美国芝加哥奥黑尔国际机场，采访转机途中的唐熠达教授，请他分享SCAI会上所公布CREATIVE研究的精彩内容。

研究背景

唐熠达教授表示，既往研究显示，对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后服用氯吡格雷的患者，血小板高反应性（HPR）是支架内血栓和主要心脑血管不良事件（MACCE）的一项独立危险因素，存在血小板高反应性的患者应用氯吡格雷具有较高的MACCE事件发生率。虽然阿司匹林联合氯吡格雷是双联抗血小板治疗的标准策略，但对氯吡格雷低反应患者而言，这样的标准策略却存在局限性。此前已有一些有关强化抗栓治疗（联合西洛他唑的三联抗血小板治疗或加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗）的研究被证实有意义，但相关研究结果并不一致。CREATIVE研究正是在这样的临床背景下诞生，目的是通过随机对照的头对头研究，评价两种强化抗血小板治疗策略（加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，或在常规剂量氯吡格雷和阿司匹林基础上联合西洛他唑的三联抗血小板治疗）在氯吡格雷低反应患者中应用的临床效果。

研究设计

CREATIVE研究是一项非盲、随机对照、头对头、单中心临床试验。氯吡格雷低反应性主要根据血小板功能检测结果来判断，该试验中以MA(ADP)＞47 mm并且ADP抑制率＜50％定义为氯吡格雷低反应。试验按照1∶1∶1的比例将入选患者分为三组，分别是标准治疗组（STANDARD，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷75 mg qd）、加倍剂量组（DOUBLE，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷150 mg qd）、三联治疗组（TRIPLE，阿司匹林＋氯吡格雷75 mg qd＋西洛他唑100 mg bid），样本量估计后设定每组入选患者350例，最后实际入组分别为362例，359例，和355例。

研究结果评估：主要终点为主要心脑血管不良事件（MACCE）；次要终点是ARC定义的支架内血栓形成；其他终点是血小板功能、基因检测（CYP2C19），BARC定义的出血，净心脏和脑血管不良事件（NACCE、心脏死亡、心肌梗死、脑血管事件和主要出血）。

研究假设：对高血栓风险患者，强化抗血小板治疗（加倍剂量／三联）可以减少MACCE事件发生率；其中在双联抗血小板治疗组，MACCE事件发生率从15％（15％是根据以往的数据以及初步研究得出）下降至8％。

图1. 研究设计流程图

图2. 入组患者基线特征

图3. 入组患者病变类型

图4. 入组患者应用的基本药物

研究结果

CREATIVE研究最终结果证实，主要心脑血管不良事件（MACCE，主要终点）发生率在标准治疗（n＝362）和加倍剂量氯吡格雷治疗（n＝359）组间无差异（14.3％ vs. 10.54％，P＝0.124），但在标准治疗（n＝362）和三联抗血小板治疗（n＝355）组之间差异显著（14.31％ vs. 8.14％，P＝0.009）。然而，加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林治疗和三联抗血小板策略均不增加严重出血风险。其他终点分析结果如图5～14。

图5. 生存分析MACCE（TVR死亡、心肌梗死、中风）

图6. NACCE事件（死亡、心梗、中风、主要出血）

图7. 全因死亡分析

图8. 心肌梗死发生率

图9. 靶血管血运重建情况分析

图10. 卒中情况分析

图11. 主要出血（BRC≥3级）

图12. 支架血栓发生情况

图13. CYP2C19基因分布

图14. 血小板功能检测

结论、局限性及建议

唐熠达教授在总结时表示，CREATIVE研究证实，通过血小板功能监测来判断氯吡格雷低反应患者进而调整治疗策略，有助于提高高危择期PCI患者的临床预后（18个月的MACCE事件仅为14.31％）；对氯吡格雷低反应患者，强化抗血小板策略（联合西洛他唑的三联抗血小板治疗）能够显著降低血小板反应性和MACCE事件发生率，且不增加主要出血的风险。

最后，唐熠达教授强调，虽然CREATIVE研究结果对临床制定抗血小板治疗策略具有一定的指导意义，但还存在一定的局限性。因为CREATIVE研究是单中心数据，结果的说服力不如多中心数据，尤其是针对这种安慰剂对照试验的强化策略；同时，该试验是一个开放标签的试验，虽然设置了三个对照组，但仍需对不同组的结果分别进行比较；另外，CREATIVE研究针对的主要是择期PCI患者，对于STEMI或其他高风险患者的强化抗栓策略，还需要更多研究进行评估。