JAMA：谨慎决策三联抗栓？

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来源：心在线微信号发布日期：2016-12-13 浏览：2098

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三联抗栓治疗（TOAT）是指同时服用阿司匹林、P2Y12抑制剂和抗凝药。许多行PCI的患者也有抗凝指征，需要同时使用双联抗血小板药物及抗凝药，即TOAT。近日，美国纽长老会医院Shayan Nabavi Nouri教授和Brian Block教授在《美国医学会杂志》（JAMA）发表了一篇述评，从一个病例开始，探讨了TOAT的临床获益与风险。

一、典型病例

91岁男性，伴有高血压、慢性肾病、冠状动脉疾病和充血性心力衰竭，表现为胸痛，心电图示室性心动过速。患者血流动力学稳定，静脉注射胺碘酮，恢复窦性心律，胸痛缓解。其心脏肌钙蛋白水平升高，紧急心脏导管检查发现右冠状动脉长病变。置入一枚3.5 × 38mm第二代药物洗脱支架（DES），给予双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林81mg/d，氯吡格雷75mg/d）。之后又发现患者有房颤，加服华法林（目标INR 2~3）。

1个月后，患者因体虚、黑便而急诊。患者出现低血压，血红蛋白从1个月前的10.1g/dl下降至4.5g/dl，INR为4.1。静脉输注质子泵抑制剂并给予输血治疗，暂时停用三种抗栓药物。内窥镜和结肠镜检查仅发现非糜烂性食管炎和2个小息肉。没有活动性出血。在临床情况稳定后，患者选择服用氯吡格雷（75mg/d）和华法林，目标INR 2~2.5，不再服用阿司匹林。对于这样的患者，如何评估TOAT获益与风险？

二、TOAT获益与风险评估

1. TOAT明显增加出血风险

有证据显示，TOAT增加患者出血风险。例如，丹麦一项纳入82854例患者的回顾性研究发现，TOAT组的出血风险是华法林组4倍（15.7%/y vs. 3.9%/y）。

ISAR-TRIPLE试验得出相似的结果。该研究共纳入614例患者，患者服用阿司匹林和华法林期间置入DES，随后分别服用氯吡格雷6周或6个月。随访9个月后发现，“6个月组”的出血事件明显多于“6周组”（27.9%vs. 20.5%，P =0.04）（图1）。

图1. ISAR-TRIPLE试验中两组出血事件差异显著

同样，纳入563例患者的多中心随机非盲WOEST试验中，与双联疗法（华法林+氯吡格雷）组相比，三联疗法（华法林+氯吡格雷+阿司匹林）组1年主要终点事件发生率显著升高（19.4% vs. 44.4%）（图2）。

图2. WOEST试验中三联疗法组不良事件发生率明显升高

2. TOAT似乎并不减少血栓事件

然而，TOAT似乎没有降低血栓事件发生率。ISAR-TRIPLE试验中，与“6周组”相比，“6个月组”次要终点事件（血栓栓塞、卒中、心梗）发生率并未降低（图3）。

图3. ISAR-TRIPLE试验中两组血栓事件发生率无明显差异

WOEST试验中，三联疗法组次要终点事件（心梗、卒中、支架内血栓形成等）发生率明显高于双联疗法组（17.6% vs. 11.1%，P=0.025）（图4）。

图4. WOEST试验中三联疗法组血栓事件发生率明显较高

述评专家称，鉴于TOAT可增加出血风险且不降低血栓形成风险，故对一些符合指征的患者最好采取单一抗血小板药物结合抗凝药的双联抗栓疗法。如果考虑行TOAT，建议采用CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分分别个体化评估患者的卒中和出血风险。需要注意的是，血栓栓塞和出血的危险因素常常互相重叠，而且这些评分方法没有考虑患者的意见。

如果必须采用TOAT，需及时采取措施降低出血风险，如使用质子泵抑制剂，降低抗血小板药物剂量，如使用阿司匹林81 mg/d，避免使用作用更强的P2Y12抑制剂普拉格雷或替格瑞洛，考虑置入裸金属支架，缩短DAPT疗程。

总之，对于血栓栓塞和出血风险均较高的患者，治疗往往非常复杂。过去20年来，尽管支架技术突飞猛进，有多种新型口服抗凝药用于临床，而且抗血小板药物的作用更为强大，但它们也可能带来潜在的伤害。随着人口老龄化，有抗凝和抗血小板治疗指征的患者不断增多，治疗哪些患者，采用什么方法治疗，以及治疗多长时间，是摆在医生面前的一道难题，需要谨慎考虑，慎重决策。

参考文献

1. Shayan Nabavi Nouri, Brian L. Block. Triple Oral Antithrombotic Therapy, A Teachable Moment. JAMA Intern Med. 8 August 2016.

2. Fiedler KA, Maeng M, Mehilli J, et al. Duration of triple therapy in patients requiring oral anticoagulation after drug-eluting stent implantation: the ISAR-TRIPLE trial. J Am Coll Cardiol.2015; 65(16): 1619-1629.

3. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013; 381(9872): 1107-1115.